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　　中国首个自主研发抗癌新药“泽布替尼”获美国食品药品监督管理局批准ღ◈，本土新药“出海”实现“零的突破”ღ◈，本报采访百济神州研发团队讲述这背后的故事

　　11月15日ღ◈，很多人的微信朋友圈被一条消息刷屏ღ◈：中国药企百济神州公司自主研发的抗癌新药“泽布替尼”（英文商品名ღ◈：BRUKINSA？ღ◈，英文通用名ღ◈：zanubrutinib）通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准ღ◈，实现中国原研新药出海“零的突破”ღ◈。

　　癌症ღ◈，因早期难发现ღ◈、晚期难治愈ღ◈、易复发ღ◈、死亡率高等特点ღ◈，一直以来让人们谈癌色变ღ◈。对中国患者来说ღ◈，进口抗癌药的高昂价格尊龙人生就是博官网ღ◈，ღ◈，让很多患者家庭难以承受ღ◈。能否研发出中国人吃得起的抗癌药ღ◈，并惠及全世界患者ღ◈，这是中国几代制药人的梦想ღ◈。经过多年艰苦努力ღ◈，如今ღ◈，中国制药人做到了ღ◈。

　　淋巴瘤ღ◈，一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的统称ღ◈，是全球范围内发病最多的恶性肿瘤之一ღ◈。据知名医学杂志《柳叶刀》2018年的调查数据显示ღ◈，2012年淋巴系统恶性肿瘤全球发病人数约为45万ღ◈。目前已知的淋巴瘤有套细胞淋巴瘤ღ◈、华氏巨球和慢性淋巴细胞白血病等超过70种ღ◈，其中套细胞淋巴瘤侵袭性较强ღ◈，多数患者在确诊时已处于疾病晚期ღ◈，中位生存期仅为3至4年ღ◈，患者面临着疾病反复发作ღ◈、耐药后无药可用她是他的主宰者ღ◈、经济负担沉重等多重困境ღ◈。

　　在泽布替尼出现前ღ◈，多数套细胞淋巴瘤患者只能依靠化疗ღ◈，或用第一代靶向药物“伊布替尼”治疗ღ◈。该药由美国强生公司推出尊龙凯时人生就是博(中国)官网ღ◈，2013年11月获美国FDA批准上市ღ◈，2017年8月在中国上市ღ◈。替尼药是一类小分子药统称ღ◈，多是口服药ღ◈，和化疗相比ღ◈，使用小分子靶向药的患者大多可以不用住院ღ◈。

　　不过ღ◈，伊布替尼也存在很多局限ღ◈。作为泽布替尼主要发明人之一ღ◈，百济神州高级副总裁ღ◈、化学研发负责人王志伟博士介绍说ღ◈，由于伊布替尼在患者体内浓度存在局限ღ◈，癌细胞可能逃脱药物抑制ღ◈。该药还可能抑制别的靶点（基因上的一个位点ღ◈。癌症与基因突变有关ღ◈，靶向药有别于放化疗的大面积杀伤尊龙凯时·中国官方网站ღ◈。ღ◈，而是有针对性地抑制突变基因她是他的主宰者ღ◈，防止癌细胞增殖扩散）ღ◈，带来不必要的副作用ღ◈，比如皮疹ღ◈、腹泻ღ◈、房颤（持续性心律失常）等ღ◈。尤其是淋巴瘤患者年龄普遍较大ღ◈，可能因为无法耐受这些副作用而停药ღ◈。

　　“泽布替尼在治疗套细胞淋巴瘤方面的疗效具有突破性ღ◈。”作为百济神州高级副总裁和全球研发运营生物统计及亚太临床开发负责人ღ◈，汪来用一组数据解释这种“突破性”ღ◈：在中国开展的多中心2期临床试验中ღ◈，复发难治性套细胞淋巴瘤患者在接受泽布替尼治疗后尊龙凯时人生就是博(中国)官网ღ◈，总缓解率（即治疗有效的病人比例）达84%ღ◈，其中59%的病人病情完全缓解（即肿瘤完全消失）ღ◈。这项试验中ღ◈，平均持续缓解时间为19.5个月ღ◈，平均随访时间为18.4个月ღ◈。这组来自中国的临床试验数据ღ◈，因其体现出的突破性疗效尊龙凯时人生就是博(中国)官网ღ◈，成为泽布替尼获得美国FDA加速批准的重要参考ღ◈。

　　参与临床试验的郑州大学附属肿瘤医院副院长宋永平ღ◈，向记者展示了一名75岁河南安阳套细胞淋巴瘤患者服药前后的变化ღ◈。“2017年这名病人进入临床试验组时ღ◈，脖子ღ◈、腹股沟ღ◈、腹腔都有很大的肿块尊龙人生就是傅ღ◈，ღ◈，感觉已经没希望了ღ◈；但是服用泽布替尼3天后ღ◈，身上肿块基本消了ღ◈，治疗的副作用也很小ღ◈。现在这名病人已经用药两年多ღ◈，病情持续缓解ღ◈，最近还外出旅游了ღ◈。”

　　“一个单药治疗的试验能获得这么好的效果ღ◈，让病人不花钱就能用上新药ღ◈、好药ღ◈，病人开心ღ◈，我们作为临床大夫也开心ღ◈。”主持泽布替尼中国2期临床试验的北京大学肿瘤医院大内科主任ღ◈、淋巴瘤科主任朱军说ღ◈。

　　一粒创新药ღ◈，从开始研发到最终上市ღ◈，就像是一次万里长征ღ◈。一般来说ღ◈，其中环节包括发现或合成药物分子ღ◈、进行药理和毒理研究ღ◈、开展临床研究（包括1ღ◈、2ღ◈、3期临床试验）ღ◈、新药申报上市ღ◈，以及上市后的研究ღ◈，等等ღ◈。

　　知名医药企业罗氏制药提供的数据显示ღ◈，一种新药的研发周期平均为12年ღ◈，需要423位医药研究员进行多达6587次科学试验ღ◈，花费长达7百万小时的辛勤工作ღ◈。在这种高风险ღ◈、长周期的研发过程中ღ◈，新药研发的成功率不足1/10ღ◈。

　　“我们始终相信科学ღ◈。”汪来说ღ◈，泽布替尼和伊布替尼的根本差异在于药物的分子结构ღ◈。对创新药来说ღ◈，化学结构不同ღ◈，药效完全不一样ღ◈。

　　团队希望改变伊布替尼抑制多个靶点的缺点ღ◈，只针对布鲁顿酪氨酸激酶（BTKღ◈，治疗B细胞相关的恶性血液肿瘤的重要靶点）ღ◈，进行专一ღ◈、长时间的深度抑制ღ◈，这样能够使药物在患者体内的浓度更高ღ◈、杀灭癌细胞能力更强ღ◈；同时ღ◈，由于不会抑制其它靶点ღ◈，引起的药物副作用也较小ღ◈。

　　要找到这条正确的路并不容易ღ◈。据汪来回忆ღ◈，起初大家在研究方向上拿不定主意ღ◈；后来通过动物试验ღ◈，发现药物疗效取决于BTKღ◈，与其它靶点的抑制没有任何关系ღ◈。百济神州创始人兼科学顾问委员会主席王晓东一锤定音ღ◈：要遵重科学ღ◈，就做专一的BTK抑制剂ღ◈。

　　王志伟至今仍记得当时团队发现泽布替尼分子时的情景ღ◈：“有一次做完试验后ღ◈，一个同事发现一种化合物非常不稳定ღ◈，很难分离ღ◈，大家花了很长时间解决问题ღ◈；后来其中一个双键还是不稳定ღ◈，大家又把这个双键还原ღ◈，产物才单一了ღ◈。”

　　2014年ღ◈，泽布替尼首先在澳大利亚开展临床试验尊龙凯时人生就是博(中国)官网ღ◈。2016年7月起ღ◈，泽布替尼在国内14家临床试验中心开展中国2期关键性临床试验ღ◈。在这项试验中ღ◈，患者治疗后展现出的高缓解率ღ◈，以及完善的试验管理水平ღ◈，成为泽布替尼获批的关键ღ◈。

　　朱军教授和宋永平教授领导的试验中心在今年10月接受了美国FDA的现场核查ღ◈，这是中国的临床试验基地第一次接受美国FDA现场核查ღ◈。结果显示ღ◈，无论是调研材料ღ◈、伦理审查ღ◈、病人入组条件ღ◈、药物情况都是“零缺陷”ღ◈。

　　据了解ღ◈，从2014年至今ღ◈，泽布替尼在全球启动的临床试验已累计超过20项尊龙凯时(中国)人生就是搏!ღ◈，ღ◈，覆盖超过20个国家ღ◈，全球超过1600位患者接受了泽布替尼治疗ღ◈，约400多位国际临床专家参与或主持了泽布替尼的临床试验ღ◈。

　　在医药领域流行这样一句话ღ◈：“靶向药之所以昂贵ღ◈，那是因为你买到的已经是第二颗药ღ◈，第一颗药的价格是数十亿美金尊龙凯时app平台官网ღ◈。”

　　有统计显示ღ◈，一款新药的研发资金约20亿美元ღ◈。公开资料显示ღ◈，2017年和2018年ღ◈，百济神州公司研发费用分别为17亿元和46亿元ღ◈。

　　创新药投入巨大ღ◈，必须要有外部稳定而持续的政策和市场环境ღ◈，药企才有勇气“入局”ღ◈，并在较长周期里回收成本ღ◈。

　　“中国近年来持续深入的药品审评审批制度改革和医保支付制度改革ღ◈，为本土新药出海取得历史性突破营造了有利的宏观环境ღ◈。”百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨举例说ღ◈，此次泽布替尼在中国进行的2期试验ღ◈，受试者全部为中国患者ღ◈，最后能顺利通过美国FDA核查ღ◈，这直接得益于中国加入国际人用药品注册技术协调会ღ◈，实现了中国与世界数据互认ღ◈，避免了很多重复试验ღ◈。

　　2015年8月ღ◈，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》ღ◈，拉开了建立科学ღ◈、高效的审评审批体系的药政改革大幕她是他的主宰者尊龙凯时人生就是博(中国)官网ღ◈。多项政策利好促进了大批海外研发人才回流ღ◈、资本注入ღ◈，带动了本土创新药浪潮兴起ღ◈。

　　尤其是2017年10月中共中央办公厅ღ◈、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》ღ◈，明确提出改革临床试验管理ღ◈、加快上市审评审批她是他的主宰者ღ◈、促进药品创新和仿制药发展等措施ღ◈，极大地鼓励了本土创新ღ◈，对中国创新药追赶欧美起到巨大促进作用ღ◈。

　　哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军自1988年第一次参加药审到现在ღ◈，见证了中国创新药审批的进步她是他的主宰者ღ◈。他举例说ღ◈，在药审速度上ღ◈，2016年以前ღ◈，国家药监局药审中心完成一个新药的审批时间是963天ღ◈，到了去年ღ◈，这个数字大约是300天ღ◈，缩短了将近3倍ღ◈。“虽然与美国FDA批准周期相比依然有差距ღ◈，但是中国进步已经很明显了ღ◈。”

　　马军说尊龙凯时人生就是搏!ღ◈，近年来ღ◈，中国生物制药尊龙凯时人生就是博·(中国)官网ღ◈。ღ◈、细胞治疗等领域都建立了标准ღ◈，但药审人员不够ღ◈、药审专家也欠缺ღ◈，应该组织更大团队ღ◈，迎接中国创新药物的新时代ღ◈。

　　2018年8月和10月ღ◈，百济神州向中国国家药品监督管理局分别递交了泽布替尼针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤和复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的新药上市申请ღ◈，均被纳入优先审评通道ღ◈。如果获批ღ◈，更多中国本土患者将直接受益ღ◈。

　　一直以来ღ◈，进口抗癌药的高昂价格ღ◈，让很多中国患者难以承受ღ◈。以伊布替尼为例ღ◈，该药2017年在中国上市后ღ◈，一盒90粒装的零售价近5万元ღ◈。2018年尊龙凯时人生就是搏z6comღ◈，国家通过医保谈判ღ◈，对17种靶向药进行了大幅度降价改革ღ◈，其中伊布替尼在纳入医保后ღ◈，降价至约1.7万元ღ◈。如今在中国部分地区ღ◈，伊布替尼已进入医保目录ღ◈，在医保报销后每盒售价依然需要7000元左右ღ◈。

　　“由于市场情况和支付体系不同ღ◈，泽布替尼在美国的定价与中国定价会有显著不同ღ◈。”吴晓滨表示ღ◈，如果泽布替尼在国内获批上市ღ◈，公司会根据中国实际情况与患者支付能力进行科学测算和定价ღ◈。同时将积极与医保局等相关政府部门沟通ღ◈，制定出更符合中国患者经济能力的支付方式ღ◈。

　　“‘百创新药ღ◈，济世惠民’ღ◈，做中国人吃得起的抗癌药ღ◈，是我们始终不变的目标ღ◈。”吴晓滨说ღ◈。（彭训文）